Acondroplasia

La acondroplasia es un trastorno genético que se presenta en 1 de cada 25.000 niños nacidos vivos. Se trata de un trastorno del crecimiento óseo; de hecho, el nombre de la enfermedad proviene de 3 vocablos griegos (a = sin; chondro = cartílago; plasia = crecimiento o desarrollo), es decir, sin crecimiento normal del cartílago. Es el tipo más frecuente de enanismo que existe, caracterizado por un acortamiento de los huesos largos y mantenimiento de la longitud de la columna vertebral, lo que da un aspecto un tanto desarmónico: macrocefalia, piernas y brazos cortos y un tamaño normal del tronco, entre otras desirregularidades fenotípicas.

Etiología genética

La causa de este trastorno es una mutación en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR3), localizado en el cromosoma 4. Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen: G1138A y G1138C. Ambas son puntuales, donde dos pares de bases complementarias del DNA se intercambian:

• Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por adenina. En el 98% de los casos de acondroplasia, se sufre esta mutación.
• Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el nucleótido 1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2% de los casos.

En ambas situaciones, la repercusión en la cadena aminoacídica de la proteína FGFR3 es la misma: el cambio del aminoácido arginina por una glicina.

Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica dominante, cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de los casos) y por unamutación de novo, con padres sanos (es la causa más frecuente, hasta en el 90% de los pacientes).

Herencia genética

La herencia de este trastorno es autosómica dominante lo que significa que, para padecerlo, basta con que se herede el gen mutado de, al menos, uno de los progenitores. Las posibilidades genotípicas y su correspondencias fenotípicas, son las siguientes:

• Homocigoto enfermo (G1138A/G1138A): es la forma más grave del trastorno y suele ser letal durante el período neonatal. Para que tenga lugar este hecho, es necesario que ambos progenitores tengan acondroplasia (heterocigotos, pues los homocigotos no sobreviven) y se da en el 25% de las parejas acondroplásicas.
• Heterocigoto (G1138A/alelo normal): a este genotipo se puede llegar desde dos supuestos posibles. Si ambos padres tienen acondroplasia, la posibilidad de que el hijo sea heterocigoto para el trastorno es de un 50%; pero también hay un 50% de posibilidades de heredarlo cuando sólo uno de los progenitores tiene acondroplasia.
• Homocigoto sano (alelo normal/alelo normal): desde el punto de vista mendeliano, tres son las posibilidades que pueden dar lugar a este genotipo: 1. Un 25% de probabilidad cuando los dos padres son acondroplásicos. 2. Si sólo uno de los progenitores lo es, la probabilidad sube al 50%. 3. Ambos padres sanos.

Mutación de novo

En torno al 80% de los afectados de acondroplasia no tienen antecedentes familiares del trastorno. El motivo son mutaciones espontáneas ode novo (G1138A o G1138C) que afectan a la línea germinal paterna. Son, por tanto, mutaciones que ocurren en los gametos del padre (espermatozoides) o de la madre (óvulos) durante la espermatogénesis. Estas alteraciones se dan, como su nombre indica, de forma espontánea, lo que implica un desconocimiento de su causa; sin embargo, numerosos estudios parecen constatar una relación de la mutación de novo con la edad del padre en el momento de la fecundación, de tal manera que tener más de 35-40 años parece suponer un factor de riesgo para tener un hijo acondroplásico. La frecuencia de aparición de la acondroplasia se distribuye de igual manera entre individuos de ambos sexos y de cualquier raza.

Fisiopatología

El FGFR3 pertenece a una familia de receptores celulares llamada receptores tirosin quinasa dependientes con 3 dominios de unión a estructuras: un dominio extracelular activado mediante su unión al ligando FGF, un dominio transmembrana y un dominio intracelular capaz de fosforilar a los residuos tirosina que allí se encuentran lo que desencadena una serie de acciones en la célula sobre la que asienta. Estepéptido se expresa en diferentes órganos como el cerebro, el cartílago, el hígado, el oído interno y el riñón. En condiciones normales, el FGFR3 se une al factor de crecimiento fibroblástico (FGF) e inhibe la diferenciación y proliferación de los condrocitos, pero cuando existe una mutación el efecto del receptor es distinto; tiene lugar una estimulación excesiva de los condrocitos que impide su correcta diferenciación dando lugar a un patrón de células desorganizado en el esqueleto óseo que bloquea el correcto desarrollo de los huesos. Por tanto, se afecta la parte cartilaginosa del hueso (parte interna o endocondral, mientras que la parte externa o periostio y la zona intramembranosa no sufren variaciones.

Signos y síntomas clínicos

Las personas con acondroplasia muestran una presencia física característica como consecuencia de la interrupción del desarrollo del cartílago en las epífisis de los huesos, haciéndose más notable en los huesos largos húmero y fémur, que son los que presentan un crecimiento más rápido. De esta forma presentan una baja estatura, que no suele sobrepasar los 144 cm en la edad adulta, con acortamiento de las extremidades y agrandamiento del cráneo, mientras que el tronco conserva su tamaño normal. A continuación se muestran los hallazgos anatomoclínicos más importantes de esta enfermedad:

• Extremidades superiores: aunque son más cortas que en un individuo normal, los antebrazos son más largos que los brazos y son incapaces de realizar una extensión completa del codo.
• Extremidades inferiores: al igual que ocurre en los brazos, los miembros inferiores también son más cortos con mayor evidencia en el fémur que en la tibia. El eje de las rodillas toma una postura anómala y origina el genus varo, una mayor separación entre ambas rótulasque origina unas extremidades inferiores arqueadas.
• Signo del tridente: hace referencia a la separación existente entre el tercer (corazón o medio) y cuarto (anular) dedo de la mano.
• Alteraciones en la columna vertebral: durante la infancia pueden presentar una cifosis dorsal por la falta de tono muscular. En ocasiones, se combina con una hiperlordosis lumbar que intenta compensar la desviación.